Клофазимин
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой
ЭКСКЛЮЗИВНЫЙ ПРЕПАРАТ
КЛОФАЗИМИН
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
(МНН - Клофазимин)
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
(МНН - Клофазимин)
- Рекомендован в сочетании с другими ПТП в схемах лечения ШЛУ и МЛУ форм туберкулеза;
- Более высокая скорость конверсии посева;
- Низкий уровень риска развития нежелательных явлений, безопасный и хорошо переносимый препарат.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ
Клофазимин обладает бактерицидной активностью в отношении M. tuberculosis и лишь бактериостатической – в отношении других МБТ. Согласно публикациям, препарат обладает хорошей внутриклеточной активностью благодаря своей способности накапливаться в высоких концентрациях внутри макрофагов.
Клофазимин in-vitro не имеет перекрестную устойчивость с препаратами, обычно используемыми для лечения туберкулеза.
Выявлен очень низкий уровень устойчивости к клофазимину среди изолятов M. tuberculosis. В свою очередь, препарат показывает высокую активность in vitro и in vivo против штаммов с множественной и широкой лекарственной устойчивостью микобактерии. Доказано, что влияние на внутриклеточный рост M. tuberculosis (H37Rv) выше, чем у рифампицина.
Клинические исследования схем лечения МЛУ-ТБ, содержащих клофазимин, показали лучшие результаты (исходы лечения оценивались с учетом успешности лечения, времени конверсии посева и скорости закрытия полости) в сравнении со стандартными схемами.
Клофазимин in-vitro не имеет перекрестную устойчивость с препаратами, обычно используемыми для лечения туберкулеза.
Выявлен очень низкий уровень устойчивости к клофазимину среди изолятов M. tuberculosis. В свою очередь, препарат показывает высокую активность in vitro и in vivo против штаммов с множественной и широкой лекарственной устойчивостью микобактерии. Доказано, что влияние на внутриклеточный рост M. tuberculosis (H37Rv) выше, чем у рифампицина.
Клинические исследования схем лечения МЛУ-ТБ, содержащих клофазимин, показали лучшие результаты (исходы лечения оценивались с учетом успешности лечения, времени конверсии посева и скорости закрытия полости) в сравнении со стандартными схемами.
ИССЛЕДОВАНИЯ
В рандомизированных исследованиях эффективность лечения в группе с клофазимином составила от 67% до 73,6%, что выше, чем в контрольных группах – от 48,5% до 53,8%.
В ретроспективном когортном исследовании у пациентов, у которых в схеме лечения был клофазимин, скорость конверсии посева была выше, чем в контрольной группе (40% против 28,6%).
Кроме того, клофазимин был связан с более высокой конверсией культуры среди пациентов с коинфекцией ШЛУ-ТБ/ВИЧ.
В ретроспективном когортном исследовании у пациентов, у которых в схеме лечения был клофазимин, скорость конверсии посева была выше, чем в контрольной группе (40% против 28,6%).
Кроме того, клофазимин был связан с более высокой конверсией культуры среди пациентов с коинфекцией ШЛУ-ТБ/ВИЧ.
ПЕРЕНОСИМОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ
Клофазимин – безопасный и хорошо переносимый препарат в сочетании с другими в схемах лечения МЛУ-ТБ. Наиболее часто могут наблюдаться нежелательны явления со стороны кожи (красно-коричневое прокрашивание, ихтиоз), глаз, желудочно-кишечного тракта (боль в животе, тошнота, диарея, рвота, реже непроходимость кишечника, кровотечение).
По данным мета-анализа 5 обсервационных исследований совокупная доля нежелательных реакций, требующих прекращения лечения клофазимином, составила 0,1%, а медиана частоты всех нежелательных явлений – 5,1%.
Препарат имеет сравнимый с препаратами первого ряда профиль безопасности. По результатам лечения 9 178 пациентов по поводу МЛУ-туберкулеза, риск развития нежелательных явлений от клофазимина составил 1,6%. Например, левофлоксацин – 1,3%.
По данным мета-анализа 5 обсервационных исследований совокупная доля нежелательных реакций, требующих прекращения лечения клофазимином, составила 0,1%, а медиана частоты всех нежелательных явлений – 5,1%.
Препарат имеет сравнимый с препаратами первого ряда профиль безопасности. По результатам лечения 9 178 пациентов по поводу МЛУ-туберкулеза, риск развития нежелательных явлений от клофазимина составил 1,6%. Например, левофлоксацин – 1,3%.
Регистрационный номер: ---
Торговое наименование: Клофазимин.
Международное непатентованное или группиовочное наименование: Клофазимин.
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Торговое наименование: Клофазимин.
Международное непатентованное или группиовочное наименование: Клофазимин.
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Действующее вещество: клофазимин – 100,00 мг.
Вспомогательные вещества: масло касторовое полиоксилгидрогенизированное – 25,00 мг; повидон-К25 – 3,00 мг; полисорбат-80 – 5,00 мг; бетадекс - 97,00 мг; целлюлоза микрокристаллическая тип 101 - 242,00 мг; кремния диоксид коллоидный - 32,00 мг; кросповидон - 80,00 мг; натрия стеарилфумарат – 12 мг.
Готовая водорастворимая оболочка таблетки 15 мг, в %: гипромеллоза 6сР – 67,00%; триацетин – 22,39%; титана диоксид – 7,00%; краситель железа оксид красный – 3,12%; краситель железа оксид желтый – 0,49%.
Вспомогательные вещества: масло касторовое полиоксилгидрогенизированное – 25,00 мг; повидон-К25 – 3,00 мг; полисорбат-80 – 5,00 мг; бетадекс - 97,00 мг; целлюлоза микрокристаллическая тип 101 - 242,00 мг; кремния диоксид коллоидный - 32,00 мг; кросповидон - 80,00 мг; натрия стеарилфумарат – 12 мг.
Готовая водорастворимая оболочка таблетки 15 мг, в %: гипромеллоза 6сР – 67,00%; триацетин – 22,39%; титана диоксид – 7,00%; краситель железа оксид красный – 3,12%; краситель железа оксид желтый – 0,49%.
Светло-коричневые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой с риской на одной стороне.
Препараты активные в отношении микобактерий, противолепрозные препараты.
Код АТХ: J04BA01.
Код АТХ: J04BA01.
Фармакодинамика
Клофазимин — противолепрозное средство. Действует в основном бактериостатически. Противомикобактериальный эффект клофазимина реализуется за счет нескольких механизмов. Во-первых, механизм действия клофазимина может быть обусловлен активацией бактериальной дыхательной цепи и переносчиков ионов. Внутриклеточный окислительно-восстановительный цикл, включающий окисление восстановленного клофазимина, приводит к образованию активных форм кислорода (АФК), супероксида водорода (H2O2). Во-вторых, взаимодействие клофазимина с мембранными фосфолипидами приводит к образованию комплексов, которые нарушают функции мембраны (в т.ч. захват K+). Оба механизма приводят к изменению клеточного энергетического метаболизма, нарушению образования АТФ. В-третьих, клофазимин ингибирует репликацию с помощью связывания гуанина в микобактериальной ДНК.
Клофазимин также обладает противовоспалительным действием, что может способствовать эффективности клофазимина в контроле лепрозных реакций, наблюдаемых при лечении другими средствами. Противовоспалительная активность клофазимина проявляется прежде всего в ингибировании активации и пролиферации Т-лимфоцитов. Клофазимин может косвенно влиять на пролиферацию Т-клеток, способствуя высвобождению АФК и простагландинов (PG) E, особенно PGE2, из нейтрофилов и моноцитов.
Минимальная ингибирующая концентрация клофазимина в отношении M. leprae в тканях мышей составляет от 0,1 до 1 мкг/ г.
В комбинации с дапсоном клофазимин способствует устранению спонтанно возникающих мутированных штаммов Mycobacterium leprae, устойчивых к рифампицину (по оценкам, у нелеченного пациента с лепроматозной лепрой их количество меньше или равно 104). Ежедневное лечение только комбинацией дапсон+клофазимин в течение 3 месяцев приводило к гибели более 99% жизнеспособных Mycobacterium leprae. Это позволяет предположить, что все спонтанно возникающие устойчивые к рифампицину штаммы, вероятно, элиминируются через 3-6 месяцев лечения данной комбинацией. Однако антимикробное действие клофазимина реализуется только после примерно 50 дней терапии.
Не возникает перекрестной резистентности с дапсоном и рифампицином, вероятно, потому что клофазимин имеет другой механизм действия. Об устойчивости к клофазимину M. leprae сообщалось только в единичных случаях.
Фармакокинетика
Абсорбция
Клофазимин всасывается относительно медленно. Биодоступность при пероральном приёме 100 мг составляет от 20 до 85% и снижается с увеличением дозы. Время достижения максимальной концентрации клофазимина в плазме крови (Тmax) уменьшается с 12 до 8 часов в условиях приема c пищей по сравнению с приемом натощак. Применение клофазимина с пищей увеличивает биодоступность (AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время»)) примерно на 60%. После однократного перорального приема 200 мг клофазимина после еды здоровыми добровольцами максимальная концентрация в плазме (Cmax) (± стандартное отклонение) составила 0,41 (± 0,14) мкг/мл (861 (± 289) пмоль/г). При приеме натощак Cmax была примерно на 20% ниже.
После повторного приема клофазимина в течение 42 дней пациентами в суточных дозах 50 мг и 100 мг Cmax составила 0,27 мкг/мл (580 пмоль/г) и 0,43 мкг/мл (910 пмоль/г) соответственно. Коэффициент накопления при применении 50 мг и 100 мг в сутки на 42-й день составил 9,88 и 11,61 соответственно. Время до достижения равновесной концентрации у пациентов при приеме клофазиминв в дозе 50 мг/сут составляло 70 дней.
Распределение
Клофазимин — лиофильное соединение, кумулируется преимущественно в жировой ткани, желчи, в макрофагах ретикулоэндотелиальной системы. При длительном лечении клофазимин был обнаружен в следующих органах, тканях и жидкостях организма: подкожно-жировая клетчатка, мезентериальные лимфатические узлы, желчный пузырь, надпочечники, селезенка, тонкий кишечник, печень, мышечная ткань, кости и кожа. Клофазимин не проникает через неповрежденный гематоэнцефалический барьер. Проходит плацентарный барьер, проникает в грудное молоко в количестве, достаточном для изменения цвета грудного молока. Клофазимин связывался с альфа- и бета-липопротеинами сыворотки крови (преимущественно с бета-липопротеинами), и связывание было насыщаемым при концентрации примерно 10 мкг/мл (21141 пмоль/г). Связывание с гамма-глобулином и альбумином было незначительным.
Биотрансформация/метаболизм
Информация о метаболизме клофазимина ограничена. В моче обнаружены три метаболита, два из которых являются глюкуронидами.
Выведение
Клофазимин выводится из организма очень медленно. Период полувыведения (T½) после однократного приема 200 мг составляет около 10,6 ± 4 суток. После многократного приема 50 мг и 100 мг в день пациентами T½ составил около 25 дней. В течение 3 дней в среднем кишечником выводится 35% дозы. Не более 0,4% дозы обнаруживается в моче в виде неизмененного клофазимина через 24 часа. Выведение метаболитов почками составляет около 0,6% суточной дозы.
Особые группы пациентов
Нет данных о влиянии почечной и печеночной недостаточности или возраста на фармакокинетику клофазимина.
Клофазимин — противолепрозное средство. Действует в основном бактериостатически. Противомикобактериальный эффект клофазимина реализуется за счет нескольких механизмов. Во-первых, механизм действия клофазимина может быть обусловлен активацией бактериальной дыхательной цепи и переносчиков ионов. Внутриклеточный окислительно-восстановительный цикл, включающий окисление восстановленного клофазимина, приводит к образованию активных форм кислорода (АФК), супероксида водорода (H2O2). Во-вторых, взаимодействие клофазимина с мембранными фосфолипидами приводит к образованию комплексов, которые нарушают функции мембраны (в т.ч. захват K+). Оба механизма приводят к изменению клеточного энергетического метаболизма, нарушению образования АТФ. В-третьих, клофазимин ингибирует репликацию с помощью связывания гуанина в микобактериальной ДНК.
Клофазимин также обладает противовоспалительным действием, что может способствовать эффективности клофазимина в контроле лепрозных реакций, наблюдаемых при лечении другими средствами. Противовоспалительная активность клофазимина проявляется прежде всего в ингибировании активации и пролиферации Т-лимфоцитов. Клофазимин может косвенно влиять на пролиферацию Т-клеток, способствуя высвобождению АФК и простагландинов (PG) E, особенно PGE2, из нейтрофилов и моноцитов.
Минимальная ингибирующая концентрация клофазимина в отношении M. leprae в тканях мышей составляет от 0,1 до 1 мкг/ г.
В комбинации с дапсоном клофазимин способствует устранению спонтанно возникающих мутированных штаммов Mycobacterium leprae, устойчивых к рифампицину (по оценкам, у нелеченного пациента с лепроматозной лепрой их количество меньше или равно 104). Ежедневное лечение только комбинацией дапсон+клофазимин в течение 3 месяцев приводило к гибели более 99% жизнеспособных Mycobacterium leprae. Это позволяет предположить, что все спонтанно возникающие устойчивые к рифампицину штаммы, вероятно, элиминируются через 3-6 месяцев лечения данной комбинацией. Однако антимикробное действие клофазимина реализуется только после примерно 50 дней терапии.
Не возникает перекрестной резистентности с дапсоном и рифампицином, вероятно, потому что клофазимин имеет другой механизм действия. Об устойчивости к клофазимину M. leprae сообщалось только в единичных случаях.
Фармакокинетика
Абсорбция
Клофазимин всасывается относительно медленно. Биодоступность при пероральном приёме 100 мг составляет от 20 до 85% и снижается с увеличением дозы. Время достижения максимальной концентрации клофазимина в плазме крови (Тmax) уменьшается с 12 до 8 часов в условиях приема c пищей по сравнению с приемом натощак. Применение клофазимина с пищей увеличивает биодоступность (AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время»)) примерно на 60%. После однократного перорального приема 200 мг клофазимина после еды здоровыми добровольцами максимальная концентрация в плазме (Cmax) (± стандартное отклонение) составила 0,41 (± 0,14) мкг/мл (861 (± 289) пмоль/г). При приеме натощак Cmax была примерно на 20% ниже.
После повторного приема клофазимина в течение 42 дней пациентами в суточных дозах 50 мг и 100 мг Cmax составила 0,27 мкг/мл (580 пмоль/г) и 0,43 мкг/мл (910 пмоль/г) соответственно. Коэффициент накопления при применении 50 мг и 100 мг в сутки на 42-й день составил 9,88 и 11,61 соответственно. Время до достижения равновесной концентрации у пациентов при приеме клофазиминв в дозе 50 мг/сут составляло 70 дней.
Распределение
Клофазимин — лиофильное соединение, кумулируется преимущественно в жировой ткани, желчи, в макрофагах ретикулоэндотелиальной системы. При длительном лечении клофазимин был обнаружен в следующих органах, тканях и жидкостях организма: подкожно-жировая клетчатка, мезентериальные лимфатические узлы, желчный пузырь, надпочечники, селезенка, тонкий кишечник, печень, мышечная ткань, кости и кожа. Клофазимин не проникает через неповрежденный гематоэнцефалический барьер. Проходит плацентарный барьер, проникает в грудное молоко в количестве, достаточном для изменения цвета грудного молока. Клофазимин связывался с альфа- и бета-липопротеинами сыворотки крови (преимущественно с бета-липопротеинами), и связывание было насыщаемым при концентрации примерно 10 мкг/мл (21141 пмоль/г). Связывание с гамма-глобулином и альбумином было незначительным.
Биотрансформация/метаболизм
Информация о метаболизме клофазимина ограничена. В моче обнаружены три метаболита, два из которых являются глюкуронидами.
Выведение
Клофазимин выводится из организма очень медленно. Период полувыведения (T½) после однократного приема 200 мг составляет около 10,6 ± 4 суток. После многократного приема 50 мг и 100 мг в день пациентами T½ составил около 25 дней. В течение 3 дней в среднем кишечником выводится 35% дозы. Не более 0,4% дозы обнаруживается в моче в виде неизмененного клофазимина через 24 часа. Выведение метаболитов почками составляет около 0,6% суточной дозы.
Особые группы пациентов
Нет данных о влиянии почечной и печеночной недостаточности или возраста на фармакокинетику клофазимина.
Клофазимин показан в составе комбинированной терапии для
- лечения лепроматозного, пограничного и погранично-лепроматозного типов лепры, в т.ч. устойчивых к сульфоновым производным (например, диафенилсульфону), при наличии положительной микроскопии биоптата; при поражении более, чем 5 участков кожи; при рецидиве заболевания;
- лечения лепрозной узловатой эритемы.
Повышенная чувствительность к клофазимину или любому другому компоненту препарата; детский возраст до 18 лет.
С осторожностью
Нарушения функции печени, нарушение функции почек тяжелой степени (в том числе в анамнезе), в комбинации с другими препаратами с известным потенциалом удлинения интервала QT (например, бедаквилином, фторхинолонами), при одновременном применении с субстратами CYP3A (например, симепревиром, типранавиром, деламанидом, лерканидипином, симвастатином, ловастатином).
С осторожностью
Нарушения функции печени, нарушение функции почек тяжелой степени (в том числе в анамнезе), в комбинации с другими препаратами с известным потенциалом удлинения интервала QT (например, бедаквилином, фторхинолонами), при одновременном применении с субстратами CYP3A (например, симепревиром, типранавиром, деламанидом, лерканидипином, симвастатином, ловастатином).
Беременность
Опыт применения клофазимина во время беременности ограничен. Клофазимин проникает через плаценту, и у новорожденных наблюдается изменение цвета кожи. Кроме того, были выявлены признаки амнионита плаценты; у новорожденного была диагностирована двусторонняя гидроцеле и железодефицитная анемия.
Исследования на животных не выявили доказательств тератогенности, но при высоких дозах были отмечены неблагоприятные воздействия на плод.
Клофазимин рекомендуется применять во время беременности, только в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Грудное вскармливание
Клофазимин проникает в грудное молоко, и у младенца может произойти изменение цвета кожи. На время лечения клофазимином грудное вскармливание приостанавливают.
Фертильность
В одном исследовании были обнаружены нарушения фертильности у крыс, получавших клофазимин в дозе 50 мг/кг/день.
Опыт применения клофазимина во время беременности ограничен. Клофазимин проникает через плаценту, и у новорожденных наблюдается изменение цвета кожи. Кроме того, были выявлены признаки амнионита плаценты; у новорожденного была диагностирована двусторонняя гидроцеле и железодефицитная анемия.
Исследования на животных не выявили доказательств тератогенности, но при высоких дозах были отмечены неблагоприятные воздействия на плод.
Клофазимин рекомендуется применять во время беременности, только в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Грудное вскармливание
Клофазимин проникает в грудное молоко, и у младенца может произойти изменение цвета кожи. На время лечения клофазимином грудное вскармливание приостанавливают.
Фертильность
В одном исследовании были обнаружены нарушения фертильности у крыс, получавших клофазимин в дозе 50 мг/кг/день.
Препарат принимают внутрь, не разжевывая, во время еды.
Препарат Клофазимин применяется только в составе комбинированной терапии на начальном этапе лечения для профилактики развития лекарственной устойчивости. Клофазимин применяется в комбинации с диафенилсульфоном и рифампицином.
Терапия лепры, чувствительной к дапсону.
100 мг один раз в день в течение по крайней мере 2 лет, как часть схемы с тремя препаратами. После получения отрицательных мазков можно начинать монотерапию подходящим противолепрозным препаратом.
Терапия лепры, устойчивой к дапсону.
100 мг один раз в день, в сочетании с одним или несколькими другими противолепрозными препаратами, в течение 3 лет с последующей монотерапией клофазимином по 100 мг в день.
Терапия лепроматозной узловатой эритемы (Erythema Nodosum Leprosum, ENL)
100–200 мг в день в сочетании с базовым лечением против лепры и глюкокортикостероидами по клиническим показаниям. Если препарат применяется в дозе 200 мг, снизить дозу до 100 мг необходимо как можно скорее после достижения контроля заболевания. Дозы препарата более 100 мг в день следует применять в течение как можно более короткого периода времени и только под тщательным медицинским наблюдением.
Важный предварительный тест перед началом лечения
До начала терапии препаратом Клофазимин женщины репродуктивного потенциала должны пройти тест на беременность.
Особые группы пациентов
Пациенты с сопутствующей ВИЧ-инфекцией:
Для ВИЧ-положительных пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью
Отсутствуют данные о клинических исследованиях у пациентов с почечной недостаточностью. Клофазимин можно применять у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Однако следует соблюдать осторожность при применении клофазимина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Отсутствуют данные о клинических исследованиях у пациентов с печеночной недостаточностью. Клофазимин не следует применять у пациентов с нарушением функции печени, если только польза явно не превышает риск.
Препарат Клофазимин применяется только в составе комбинированной терапии на начальном этапе лечения для профилактики развития лекарственной устойчивости. Клофазимин применяется в комбинации с диафенилсульфоном и рифампицином.
Терапия лепры, чувствительной к дапсону.
100 мг один раз в день в течение по крайней мере 2 лет, как часть схемы с тремя препаратами. После получения отрицательных мазков можно начинать монотерапию подходящим противолепрозным препаратом.
Терапия лепры, устойчивой к дапсону.
100 мг один раз в день, в сочетании с одним или несколькими другими противолепрозными препаратами, в течение 3 лет с последующей монотерапией клофазимином по 100 мг в день.
Терапия лепроматозной узловатой эритемы (Erythema Nodosum Leprosum, ENL)
100–200 мг в день в сочетании с базовым лечением против лепры и глюкокортикостероидами по клиническим показаниям. Если препарат применяется в дозе 200 мг, снизить дозу до 100 мг необходимо как можно скорее после достижения контроля заболевания. Дозы препарата более 100 мг в день следует применять в течение как можно более короткого периода времени и только под тщательным медицинским наблюдением.
Важный предварительный тест перед началом лечения
До начала терапии препаратом Клофазимин женщины репродуктивного потенциала должны пройти тест на беременность.
Особые группы пациентов
Пациенты с сопутствующей ВИЧ-инфекцией:
Для ВИЧ-положительных пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью
Отсутствуют данные о клинических исследованиях у пациентов с почечной недостаточностью. Клофазимин можно применять у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Однако следует соблюдать осторожность при применении клофазимина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Отсутствуют данные о клинических исследованиях у пациентов с печеночной недостаточностью. Клофазимин не следует применять у пациентов с нарушением функции печени, если только польза явно не превышает риск.
Нежелательные реакции перечислены в соответствии с классами органов. В каждом системно-органном классе нежелательные реакции ранжируются по частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1,000, <1/100); редко (≥1/10,000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень редко: лимфаденопатия, инфаркт селезенки, анемия.
Нарушения психики
Очень редко: депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы
Нечасто: головная боль.
Очень редко: головокружение, невралгия, нарушение вкуса.
Нарушения со стороны органа зрения
Очень часто: изменение цвета конъюнктивы, пигментация роговицы, изменение цвета слезы.
Часто: снижение остроты зрения, сухость глаз, раздражение глаз.
Нечасто: макулопатия, отложения на роговице.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто: изменение цвета мокроты.
Нарушения со стороны сердца
Очень редко: удлинение интервала QT и двунапрвленная желудочковая тахикардия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, изменение цвета фекалий.
Нечасто: эозинофильный гастроэнтерит, снижение аппетита.
Очень редко: кишечная непроходимость, желудочно-кишечное кровотечение, дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, запор.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень редко: гепатит, повышение концентрации билирубина в крови, желтуха, повышение активности аспартатаминотрансферазы
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: изменение цвета пота, изменение цвета кожи, изменение цвета волос, ихтиоз, сухость кожи.
Часто: сыпь, зуд.
Нечасто: фотодерматит, угревой дерматит.
Очень редко: эксфолиативный дерматит.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень редко:боль в костях.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Очень часто: хроматурия.
Очень редко: цистит.
Осложнения общего характера и реакции в месте введения
Нечасто: усталость.
Очень редко: пирексия, отек, лихорадка, тромбоэмболия, сосудистая боль.
Лабораторные и инструментальные данные
Часто: снижение массы тела
Нечасто: повышение концентрации глюкозы в крови, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ).
Очень редко: эозинофилия, гипокалиемия.
Примечание: сообщалось о депрессии из-за обесцвечивания кожи, и сообщалось об отдельных случаях суицида, связанных с применением клофазимина. Изменение цвета кожи от красноватого до коричневато-черного и поражения проказой, особенно у светлокожих пациентов в местах, подверженных воздействию света, и изменение цвета волос обратимы, хотя в случае кожи, изменения могут исчезнуть спустя несколько месяцев или лет после окончание лечения. Пигментация роговицы (субэпителиальные коричневато-пигментные линии роговицы) обусловлена отложениями кристаллов клофазимина. Это обратимо при прекращении приема клофазимина. Некоторые побочные реакции на клофазимин в основном связаны с его накоплением в тканях и органах.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень редко: лимфаденопатия, инфаркт селезенки, анемия.
Нарушения психики
Очень редко: депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы
Нечасто: головная боль.
Очень редко: головокружение, невралгия, нарушение вкуса.
Нарушения со стороны органа зрения
Очень часто: изменение цвета конъюнктивы, пигментация роговицы, изменение цвета слезы.
Часто: снижение остроты зрения, сухость глаз, раздражение глаз.
Нечасто: макулопатия, отложения на роговице.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто: изменение цвета мокроты.
Нарушения со стороны сердца
Очень редко: удлинение интервала QT и двунапрвленная желудочковая тахикардия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, изменение цвета фекалий.
Нечасто: эозинофильный гастроэнтерит, снижение аппетита.
Очень редко: кишечная непроходимость, желудочно-кишечное кровотечение, дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, запор.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень редко: гепатит, повышение концентрации билирубина в крови, желтуха, повышение активности аспартатаминотрансферазы
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: изменение цвета пота, изменение цвета кожи, изменение цвета волос, ихтиоз, сухость кожи.
Часто: сыпь, зуд.
Нечасто: фотодерматит, угревой дерматит.
Очень редко: эксфолиативный дерматит.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень редко:боль в костях.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Очень часто: хроматурия.
Очень редко: цистит.
Осложнения общего характера и реакции в месте введения
Нечасто: усталость.
Очень редко: пирексия, отек, лихорадка, тромбоэмболия, сосудистая боль.
Лабораторные и инструментальные данные
Часто: снижение массы тела
Нечасто: повышение концентрации глюкозы в крови, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ).
Очень редко: эозинофилия, гипокалиемия.
Примечание: сообщалось о депрессии из-за обесцвечивания кожи, и сообщалось об отдельных случаях суицида, связанных с применением клофазимина. Изменение цвета кожи от красноватого до коричневато-черного и поражения проказой, особенно у светлокожих пациентов в местах, подверженных воздействию света, и изменение цвета волос обратимы, хотя в случае кожи, изменения могут исчезнуть спустя несколько месяцев или лет после окончание лечения. Пигментация роговицы (субэпителиальные коричневато-пигментные линии роговицы) обусловлена отложениями кристаллов клофазимина. Это обратимо при прекращении приема клофазимина. Некоторые побочные реакции на клофазимин в основном связаны с его накоплением в тканях и органах.
Симптомы: возможны изменения со стороны сердца (удлинение интервала QT и двунаправленная желудочковая тахикардия).
Лечение: нет конкретных данных о лечении передозировки клофазимина. Тем не менее, в случае передозировки, необходимо вызвать рвоту или провести промывание желудка, и следует применять поддерживающее симптоматическое лечение.
Лечение: нет конкретных данных о лечении передозировки клофазимина. Тем не менее, в случае передозировки, необходимо вызвать рвоту или провести промывание желудка, и следует применять поддерживающее симптоматическое лечение.
Дапсон
Клофазимин, по-видимому, не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дапсона, хотя у некоторых пациентов наблюдалось временное увеличение экскреции дапсона почками. Ограниченные данные, свидетельствующие о том, что дапсон подавляет противовоспалительную активность клофазимина, не подтверждены. Если у пациентов, принимающих дапсон и клофазимин, развиваются воспалительные реакции, связанные с лепрой, рекомендуется продолжить лечение обоими препаратами.
Рифампицин
Клофазимин снижает всасывание рифампицина у пациентов с лепрой, увеличивая время достижения Сmax в сыворотке крови и продлевая период полувыведения. Суммарное воздействие (AUC) рифампицина не изменялось, поэтому это взаимодействие вряд ли будет клинически значимым.
Изониазид
У пациентов, получавших высокие дозы клофазимина (300 мг в сутки) и изониазида (300 мг в сутки), были обнаружены повышенные концентрации клофазимина в плазме и моче, хотя концентрации в коже были ниже.
Взаимодействие с препаратами, удлиняющими интервал QT
Сообщалось о случаях возникновения двунаправленной тахикардии с удлинением интервала QT у пациентов, получавших клофазимин в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT. Рекомендуется с осторожностью применять клофазимин в комбинации с другими препаратами с известным потенциалом удлинения интервала QT (например, бедаквилином, фторхинолонами). В случае, если совместное применение клофазимина с бедаквилином необходимо, рекомендуется клиническое наблюдение пациента, в т.ч. регулярный мониторинг ЭКГ. В открытом исследовании 2-й фазы отмечалось удлинение интервала QT у 17 пациентов при добавлении в схему лечения клофазимина 24 нед (на 31,9 мс) по сравнению с пациентами, в схеме лечения которых не использовался клофазимин (на 12,3 мс).
Влияние клофазимина на субстраты CYP3A (CYP3A4 и CYP3A5)
Клинических исследований лекарственного взаимодействия с субстратами CYP3A не проводилось.
Клофазимин ингибирует фермент CYP3A in vitro. На основании результатов фармакокинетического моделирования предполагается, что клофазимин является ингибитором CYP3A от умеренного до сильного. Следовательно, следует проявлять осторожность при одновременном применении клофазимина и субстратов CYP3A (например, симепревира, типранавира, деламанида, лерканидипина, симвастатина, ловастатина).
Влияние других препаратов на клофазимин
В исследовании на здоровых добровольцах комбинированного режима, включающего клофазимин, циклосерин, этионамид, аминосалициловую кислоту и пиридоксин, значения Cmax и Tmax клофазимина были аналогичны значениям, описанным в других исследованиях, где клофазимин применялся в монотерапии, что свидетельствует об отсутствии влияния этих препаратов на фармакокинетику клофазимина.
Клофазимин, по-видимому, не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дапсона, хотя у некоторых пациентов наблюдалось временное увеличение экскреции дапсона почками. Ограниченные данные, свидетельствующие о том, что дапсон подавляет противовоспалительную активность клофазимина, не подтверждены. Если у пациентов, принимающих дапсон и клофазимин, развиваются воспалительные реакции, связанные с лепрой, рекомендуется продолжить лечение обоими препаратами.
Рифампицин
Клофазимин снижает всасывание рифампицина у пациентов с лепрой, увеличивая время достижения Сmax в сыворотке крови и продлевая период полувыведения. Суммарное воздействие (AUC) рифампицина не изменялось, поэтому это взаимодействие вряд ли будет клинически значимым.
Изониазид
У пациентов, получавших высокие дозы клофазимина (300 мг в сутки) и изониазида (300 мг в сутки), были обнаружены повышенные концентрации клофазимина в плазме и моче, хотя концентрации в коже были ниже.
Взаимодействие с препаратами, удлиняющими интервал QT
Сообщалось о случаях возникновения двунаправленной тахикардии с удлинением интервала QT у пациентов, получавших клофазимин в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT. Рекомендуется с осторожностью применять клофазимин в комбинации с другими препаратами с известным потенциалом удлинения интервала QT (например, бедаквилином, фторхинолонами). В случае, если совместное применение клофазимина с бедаквилином необходимо, рекомендуется клиническое наблюдение пациента, в т.ч. регулярный мониторинг ЭКГ. В открытом исследовании 2-й фазы отмечалось удлинение интервала QT у 17 пациентов при добавлении в схему лечения клофазимина 24 нед (на 31,9 мс) по сравнению с пациентами, в схеме лечения которых не использовался клофазимин (на 12,3 мс).
Влияние клофазимина на субстраты CYP3A (CYP3A4 и CYP3A5)
Клинических исследований лекарственного взаимодействия с субстратами CYP3A не проводилось.
Клофазимин ингибирует фермент CYP3A in vitro. На основании результатов фармакокинетического моделирования предполагается, что клофазимин является ингибитором CYP3A от умеренного до сильного. Следовательно, следует проявлять осторожность при одновременном применении клофазимина и субстратов CYP3A (например, симепревира, типранавира, деламанида, лерканидипина, симвастатина, ловастатина).
Влияние других препаратов на клофазимин
В исследовании на здоровых добровольцах комбинированного режима, включающего клофазимин, циклосерин, этионамид, аминосалициловую кислоту и пиридоксин, значения Cmax и Tmax клофазимина были аналогичны значениям, описанным в других исследованиях, где клофазимин применялся в монотерапии, что свидетельствует об отсутствии влияния этих препаратов на фармакокинетику клофазимина.
Соблюдение режима терапии
Препарат Клофазимин никогда не следует использовать в качестве монотерапии для лечения лепры.
Необходима комбинированная лекарственная терапия, чтобы предотвратить появление лекарственной устойчивости. Пациентов следует проинформировать о важности соблюдения предписанного режима приема лекарственных препаратов для предотвращения появления резистентности. Неправильное применение лекарственных препаратов и плохое соблюдение режима лечения могут привести к отсроченному и неполному излечению, что делает пациента источником заражения.
Плохое соблюдение режима лечения может в конечном итоге привести к развитию инвалидности и патологий. По возможности следует прилагать усилия для обеспечения того, чтобы пациенты, не соблюдающие правила лечения, получали адекватную оценку, санитарное просвещение и лечение под наблюдением.
Пациенты должны быть обучены распознавать признаки и симптомы реакций и рецидивов после завершения лечения и должны быть осведомлены о важности незамедлительного сообщения о самых ранних проявлениях этих признаков в соответствующие медицинские центры.
Во время лечения необходим лабораторный мониторинг (каждые 3 месяца контроль общих анализов крови и мочи, биохимического анализа крови).
Лепроматозная узловатая эритема (ENL)
Обычно рекомендуется не прерывать лечение у пациентов, у которых развивается ENL. Некоторые данные указывают на тенденцию к снижению частоты и тяжести ENL у пациентов с мультибацилярной лепрой, получавших комбинированную терапию. Эта тенденция может быть связана с противовоспалительными свойствами клофазимина. Тем не менее, временное необъяснимое увеличение количества сообщений о развитии ENL наблюдалось у пациентов в течение первого года комбинированного лечения. Это состояние поддается стандартной противовоспалительной терапии (преднизолон).
Накопление клофазимина
Отложение большого количества клофазимина на слизистой оболочке кишечника вызывает раздражение, приводящее к желудочно-кишечным расстройствам (например, боли в животе [иногда прерывистые], тошнота, рвота и диарея), обычно в легких формах, но иногда и с более тяжелыми клиническими проявлениями. Клофазимин имеет неоднородное распределение по всему организму и медленную скорость выведения, накапливаясь в основном в жировой ткани, ретикулоэндотелиальной системе (макрофаги, гистиоциты и селезенка) и коже. Нежелательные реакции при применении клофазимина в основном связаны с его поглощением тканями и органами. Поэтому следует избегать использования высоких доз в течение длительного периода. После длительного приема в высоких дозах клофазимин может накапливаться в различных органах, жидкостях и тканях организма в виде кристаллов. Среди внутренних органов наибольшее накопление кристаллов отмечено в тощей кишке, за ней следует селезенка. Если кристаллы откладываются в мезентериальных лимфатических узлах и/или гистиоцитах на собственной пластинке слизистой оболочки тощей кишки, это может привести к кишечной непроходимости. Сообщалось о летальных исходах из-за побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Если во время лечения развиваются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, следует уменьшить дозу или увеличить интервал между приемами. После отмены препарата симптомы могут медленно исчезнуть. В случае стойкой диареи или рвоты пациента следует госпитализировать.
Изменение цвета кожи
Необходимо помнить, что изменение цвета кожи из-за клофазимина может привести к депрессии (сообщалось об отдельных случаях депрессии с суицидом). Пациентов следует предупредить, что препарат Клофазимин может вызвать изменение цвета конъюнктивы, слезной жидкости, пота, мокроты, мочи, кала, отделяемого из носа, спермы и грудного молока, а также изменение цвета кожи от красноватого до коричневато-черного. Пациентам следует сообщить, что изменение цвета кожи, хотя и обратимое, может исчезнуть через несколько месяцев или лет после окончания терапии препаратом.
Двунаправленная тахикардия и удлинение интервала QT
Сообщалось о случаях двунаправленной тахикардии с удлинением интервала QT у пациентов, получавших клофазимин в дозах, превышающих обычно рекомендуемые, или в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT, и поэтому требуется осторожность при лечении этих пациентов. Пациентам, получающим клофазимин в дозах, превышающих обычно рекомендуемые, или в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT, следует регулярно делать ЭКГ для отслеживания удлинения интервала QT и нарушений сердечного ритма.
Женщины и мужчины репродуктивного потенциала
Тест на беременность
Женщины с репродуктивным потенциалом должны пройти тест на беременность до начала лечения препаратом Клофазимин.
Контрацепция
Исследования на животных показали, что клофазимин может оказывать неблагоприятное воздействие на плод. Женщинам репродуктивного потенциала следует использовать эффективные методы контрацепции (методы, которые приводят к менее 1% беременностей) во время лечения препаратом Клофазимин и в течение не менее 4 месяцев после прекращения лечения.
Мужчинам следует использовать контрацептивы во время лечения препаратом Клофазимин и в течение не менее 4 месяцев после прекращения лечения.
Препарат Клофазимин никогда не следует использовать в качестве монотерапии для лечения лепры.
Необходима комбинированная лекарственная терапия, чтобы предотвратить появление лекарственной устойчивости. Пациентов следует проинформировать о важности соблюдения предписанного режима приема лекарственных препаратов для предотвращения появления резистентности. Неправильное применение лекарственных препаратов и плохое соблюдение режима лечения могут привести к отсроченному и неполному излечению, что делает пациента источником заражения.
Плохое соблюдение режима лечения может в конечном итоге привести к развитию инвалидности и патологий. По возможности следует прилагать усилия для обеспечения того, чтобы пациенты, не соблюдающие правила лечения, получали адекватную оценку, санитарное просвещение и лечение под наблюдением.
Пациенты должны быть обучены распознавать признаки и симптомы реакций и рецидивов после завершения лечения и должны быть осведомлены о важности незамедлительного сообщения о самых ранних проявлениях этих признаков в соответствующие медицинские центры.
Во время лечения необходим лабораторный мониторинг (каждые 3 месяца контроль общих анализов крови и мочи, биохимического анализа крови).
Лепроматозная узловатая эритема (ENL)
Обычно рекомендуется не прерывать лечение у пациентов, у которых развивается ENL. Некоторые данные указывают на тенденцию к снижению частоты и тяжести ENL у пациентов с мультибацилярной лепрой, получавших комбинированную терапию. Эта тенденция может быть связана с противовоспалительными свойствами клофазимина. Тем не менее, временное необъяснимое увеличение количества сообщений о развитии ENL наблюдалось у пациентов в течение первого года комбинированного лечения. Это состояние поддается стандартной противовоспалительной терапии (преднизолон).
Накопление клофазимина
Отложение большого количества клофазимина на слизистой оболочке кишечника вызывает раздражение, приводящее к желудочно-кишечным расстройствам (например, боли в животе [иногда прерывистые], тошнота, рвота и диарея), обычно в легких формах, но иногда и с более тяжелыми клиническими проявлениями. Клофазимин имеет неоднородное распределение по всему организму и медленную скорость выведения, накапливаясь в основном в жировой ткани, ретикулоэндотелиальной системе (макрофаги, гистиоциты и селезенка) и коже. Нежелательные реакции при применении клофазимина в основном связаны с его поглощением тканями и органами. Поэтому следует избегать использования высоких доз в течение длительного периода. После длительного приема в высоких дозах клофазимин может накапливаться в различных органах, жидкостях и тканях организма в виде кристаллов. Среди внутренних органов наибольшее накопление кристаллов отмечено в тощей кишке, за ней следует селезенка. Если кристаллы откладываются в мезентериальных лимфатических узлах и/или гистиоцитах на собственной пластинке слизистой оболочки тощей кишки, это может привести к кишечной непроходимости. Сообщалось о летальных исходах из-за побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Если во время лечения развиваются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, следует уменьшить дозу или увеличить интервал между приемами. После отмены препарата симптомы могут медленно исчезнуть. В случае стойкой диареи или рвоты пациента следует госпитализировать.
Изменение цвета кожи
Необходимо помнить, что изменение цвета кожи из-за клофазимина может привести к депрессии (сообщалось об отдельных случаях депрессии с суицидом). Пациентов следует предупредить, что препарат Клофазимин может вызвать изменение цвета конъюнктивы, слезной жидкости, пота, мокроты, мочи, кала, отделяемого из носа, спермы и грудного молока, а также изменение цвета кожи от красноватого до коричневато-черного. Пациентам следует сообщить, что изменение цвета кожи, хотя и обратимое, может исчезнуть через несколько месяцев или лет после окончания терапии препаратом.
Двунаправленная тахикардия и удлинение интервала QT
Сообщалось о случаях двунаправленной тахикардии с удлинением интервала QT у пациентов, получавших клофазимин в дозах, превышающих обычно рекомендуемые, или в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT, и поэтому требуется осторожность при лечении этих пациентов. Пациентам, получающим клофазимин в дозах, превышающих обычно рекомендуемые, или в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT, следует регулярно делать ЭКГ для отслеживания удлинения интервала QT и нарушений сердечного ритма.
Женщины и мужчины репродуктивного потенциала
Тест на беременность
Женщины с репродуктивным потенциалом должны пройти тест на беременность до начала лечения препаратом Клофазимин.
Контрацепция
Исследования на животных показали, что клофазимин может оказывать неблагоприятное воздействие на плод. Женщинам репродуктивного потенциала следует использовать эффективные методы контрацепции (методы, которые приводят к менее 1% беременностей) во время лечения препаратом Клофазимин и в течение не менее 4 месяцев после прекращения лечения.
Мужчинам следует использовать контрацептивы во время лечения препаратом Клофазимин и в течение не менее 4 месяцев после прекращения лечения.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг.
Для аптек и стационаров.
По 50 или 100 таблеток, содержащих 100 мг действующего вещества, помещают в банку полимерную без мембраны из полипропилена с навинчивающейся крышкой.
На банку наклеивают этикетку из самоклеящегося материала.
Банку полимерную вместе с инструкций по медицинскому применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац.
Пачки картонные помещают в ящик из картона гофрированного.
На ящик наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или самоклеящуюся этикетку.
Для аптек и стационаров.
По 50 или 100 таблеток, содержащих 100 мг действующего вещества, помещают в банку полимерную без мембраны из полипропилена с навинчивающейся крышкой.
На банку наклеивают этикетку из самоклеящегося материала.
Банку полимерную вместе с инструкций по медицинскому применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац.
Пачки картонные помещают в ящик из картона гофрированного.
На ящик наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или самоклеящуюся этикетку.
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
Не применять по истечении срока годности.
Отпускается по рецепту.